皆さんこんにちは、Partner of Medical Translatorsの津村です。
2020年5月20日に、藤田医科大学（愛知）を中心とした研究チームがおこなっていますアビガンの臨床試験の「中間解析」の結果が明らかとなりました。すると、間髪を入れず・・・
- 治療薬アビガン、有効性示せず月内承認への「前のめり」指摘（5月20日 共同通信）
- アビガン「有効性判断には時期尚早 臨床研究継続」新型コロナ（5月20日 NHK）
と言う様に、立て続けにマスコミがニュースでこれを報道しました。
報道各社の口調は「アビガンは効かないかぁ」という落胆の色合いをにじませていました。
今日は、このアビガン・トピックスから、 中間解析とは何か？ と 臨床試験で必要な盲験化！ について、考えてみたいと思います。
もくじ
アビガン臨床試験の概略
まずは、今回報道された藤田医大チームの行っている臨床試験の概略を押さえておきましょう。
この臨床試験の名称は；
- SARS-CoV2感染無症状・軽症患者におけるウイルス量低減効果の検討を目的としたファビピラビルの多施設非盲検ランダム化臨床試験
ここで、SARS-CoV2とは新型コロナウイルスの学術名、ファビピラビルとはアビガンに含まれている有効成分の名称です。また、多施設とは藤田医大を中心に複数の医療機関が共同で試験を実施していることを意味しています。
さらに、これが重要なのですが、非盲検とはブラインドされていない、即ち、試験に参加している患者さんや医師・医療従事者の全員がどの様な治療を受けている（行っている）かを承知している・・・と言うことです。
最後に、ランダム化とは無作為化と呼ばれ、試験に参加した個々の患者さんを本試験で設定されているふたつの投与群のいずれか一方に無作為に割当てている・・・と言うことです。
試験計画
この試験の計画（プロトコール）の概略は以下の様になっています。
- 対象患者：新型コロナウイルス感染が確認されている、無症状もしくは軽症の患者
- 被験群：試験開始（入院初日）時のDay1～10にアビガンを1日目1回1800 mgを2回，2日目以降1回800 mgを2回投与
- 対照群：試験開始（入院初日）からDay 5までは経過観察（無治療）続いて、Day 6～15にアビガンを1日目1回1800 mgを2回，2日目以降1回800 mgを2回
- 評価項目：試験開始（入院初日）後の6日目における鼻咽頭ぬぐい液におけるSARS-CoV2ウイルス消失率⇒ 入院6日目におけるウイルス陰性患者の割合
- 目標症例数：合計86例（1群43例）
対象となる患者さんは、PCR検査で新型コロナウイルスが陽性と確認されています。その患者さんで、試験（入院）開始後6日目、つまり、被験群ではアビガンを5日間投与したあととなり、対照群では経過観察（無治療）が終了した時点、でPCR検査によって新型コロナウイルスが陰性（ウイルス消失）となった患者さんの割合を検討する・・・という計画です。
つまり、この試験の目的は、アビガンの5日間投与におけるウイルス陰性効果を、5日間の無治療（一種のプラセボ）効果と比較しようと計画した・・・と考えられます。
今回の中間解析は、目標の86例の約半分である40例が集まった時点で行われました。
中間解析の目的は何だったのか？
そもそも、臨床試験における中間解析の目的は、重大な副作用（被験薬の効果がないことも含む）が予測される薬剤を長期（数ヶ月～1年）に渡って投与する際に、試験実施中の中間時点で専門の委員会（試験に直接関わっていない第3者の専門家で構成される）が、それまでに収集された患者データを基に、安全性を中心に評価し、試験続行の可否を検討することです。
ただし、この専門の委員会は、試験実施責任者に忠告（勧告）することしか出来ませんので、試験続行の可否の最終判断は試験実施責任者が行います。
また、検討する安全性の中には「被験薬の効果が期待通り出ているか？」と言うことも含まれており、被験薬の効果が予想を大きく下回る様な場合にも試験実施責任者に忠告（勧告）することになります。
中間解析は試験期間が短い（患者の登録が早い）と意味をなさない！
今回の試験は2020年3月2日に開始され、同年8月末に終了する予定です。約5ヶ月間の試験ですが、一般的に、この様に短期の試験では中間解析の効果が出にくいのです。
どういうことかと言いますと・・・
今回の中間解析の報告は試験開始後の約2ヶ月半後（5月20日）に行われていますが、患者データを集めて、データの吟味・集計を行い、会議資料を作って、検討会を行い、結果をまとめて、出席者のレビューを受けて、公表に至るまでには早くて2週間、通常は1ヶ月弱掛かります。
このことから、今回の中間解析に用いられた患者データは4月の中旬頃までに集められたものと推察されます。つまり、開始後6週間程度で目標例数の約半分（40例）が投与されていることになり、このスピードで行きますと、公表された5月20日（開始後約2ヶ月半）の時点ではさらに20例の患者（合計60例：目標の約70％）に投与されていることになります。この様に、今回の試験での患者の登録スピードは極めて早いのです。
仮に、今回の中間解析で、「アビガンが危険！⇒投与を中止すべき！」という結論に至ったとしても、それを各試験施設や試験医師に通知し、実際に試験が中止される頃には80％以上の患者ですでに投与が行われており、中間解析の効果は殆ど発揮されない（手遅れ）状態となります。
この様に、患者の登録スピードが早く、また、患者レベルでの投与期間が2週間程度と短い臨床試験では、中間解析を行う意味があまりないことになります。
さらに、アビガンで最も懸念されるリスク（副作用）は催奇形性（胎児に奇形が起こること）ですが、このリスクの評価は、2週間程度の観察期間ではとても評価できるものではありません。
また、アビガンの短期の副作用プロフィールは、中国を中心とする海外での3000例を越える投与データから「重大な副作用は無い」ことが、すでに知られていますので、いまさら40例程度のデータで、中間解析までして、それを検証する必要性を（私は）感じません。
中間解析の本当の目的は・・・
以下はあくまで、私の個人的な意見です。
5月20日の報道各社のニュースに反論する形で藤田医大より「（今回の中間解析は）介入を伴う臨床研究の安全性を担保し研究を続行する科学的妥当性を評価するために行われるもので、介入の有効性を判定することを主目的として行われたものではない」というプレスリリースが出されました。
しかし、藤田医大は臨床試験や治験を多数行っている大学で、中間解析がどういう時に必要で、有効かは十分理解しているはずです。従いまして、上述の理由で、アビガンの臨床試験で「安全性を担保」するための中間解析を計画したとはどうしても思えません。
では、何が目的で中間解析を行ったのでしょうか？
連日テレビ等で放送されている様に、俳優の石田純一氏や人気脚本家の宮藤官九郎氏らがアビガンの効果を声高に証言し、安倍首相は「５月中の承認を目指す」と宣言していますので、国民のアビガンへの期待は大きく膨らみ、「一日でも早く使える様にして欲しい」との声が高まっています。
その一方で、アビガンの販売元である富士フイルム富山化学は独自に、第3相臨床試験（単盲検ランダム化多施設共同比較試験）を実施しており、藤田医大グループ（富士フイルム富山化学の支援は受けていない）としては、富山化学の試験に遅れを取ってはならない！という危機感があります。
そこで、藤田医大グループとしては、中間解析でアビガンの有効性が示せれば、速やかに承認申請が出来る・・・と目論んだのではないでしょうか。
以上はあくまで、私の個人的な意見です。
では何故、効くはずのアビガンがの有効性が中間解析で証明されなかったのでしょうか？
臨床試験の鉄則：無作為化と盲験化
医薬品の承認申請資料においても、医学雑誌に掲載されるOriginal論文においても、最も信頼が置かれる臨床試験デザインは、二重盲験無作為比較試験です。
ここで・・・
- 無作為（randomization）とは：試験に参加した個々の患者さんを設定した複数の投与群のいずれかに（恣意的ではなく）無作為に割当てること。
- 盲験（blindness）：被験薬と対照薬（プラセボを含む）の外見や味などを同じにして、どちらの薬か見分けがつかない様にすること。
という、臨床試験の鉄則が設けられている試験が最も信頼されるのです。
今回の藤田医大グループの臨床試験は、患者さんの無作為割付けは行っているようですが、盲験化は行っていません。この時に問題となってくるのがプラセボ効果です。
侮ってはいけないプラセボ効果
プラセボ（偽薬）とは、有効成分の含まれていないニセ薬で、いわばうどん粉で出来ている薬（？）のことです。
常識的に考えれば、うどん粉を飲んで新型コロナ肺炎が治ったり、糖尿病や高血圧が治ることはないのですが、信頼している医師から「これは良く効く新薬でねぇ」と言われると、うどん粉でも病気が治ったり、改善してしまうのです。これをプラセボ効果（placebo effect）と言います。
私が経験した臨床試験では、特に自覚症状（痛みやかゆみ、頭痛、倦怠感）などはプラセボ効果が強く、大体30％ぐらいの患者さんが「改善」と評価します。また、血圧などもプラセボ効果が強く、プラセボ対照試験と言えども予断を許しません。また、聞いたところによりますと、抗がん剤の試験でも、プラセボ投与でがん腫瘍が小さくなる症例がいるとのことです。
これは「病は気から」というように、治療されているという安心感と効くという思いが重なると、病気が自然と治ってしまうという、精神的効果のことです。一説によりますと、精神的効果が発揮されると身体の免疫力が増強するそうです。
そこで、アビガンについて考えてみましょう。先に言いました様に、俳優の石田純一氏や人気脚本家の宮藤官九郎氏らがアビガンの効果を声高に証言し、安倍首相は「５月中の承認を目指す」と宣言していますので、国民のアビガンへの期待は大きく膨らみ、「一日でも早く使える様にして欲しい」との声が高まっています。
そんな中で、臨床試験とはいえ、アビガンを投与してもらえる患者さんは「これで新型コロナは治る！」と思ったはずです。最初に5日間の無治療となる患者さんでも、「6日目からはアビガンが投与してもらえる」という期待に胸を膨らませていたにちがいありません。
この様に、今回の藤田医大グループの試験に組み込まれた患者さん達は「これで私は治る！！！」という大きな先入観と共に参加していたと考えられ、最初に5日間の無治療となる患者さん達も、その無治療5日間の間に「気（先入観＝プラセボ効果）」が新型コロナウイルスを追い出してしまい、被験群と効果に差が出なかった・・・と考えられます。
戦う土俵は意外と狭い！
今回の藤田医大グループの試験の被験者は「無症状もしくは軽症の患者」ですが、国内外のデータでは、この様な患者層では、自然治癒率（新型コロナウイルスが自然に陰性となる割合）が80％程度であることが示されています。
つまり、「無症状もしくは軽症の患者」の集団で治療薬が戦える土俵は20％（陰性率80％～100％）しかない・・・ということで、かなり狭い範囲で比較されることになります。
もう少し詳しく言いますと、無症状もしくは軽症の患者さんの80%は、感染後9日～14日程度でウイルスが陰性になるとのことです（それが故に、2週間の隔離待機という指標が出てきたのですが・・・）。このことは藤田医大グループも承知しているでしょうから、その80%の患者が陰性化しない最初の5日間で勝負しよう・・・と考えても不思議はありません。
ちょっと計算してみたのですが、試験開始後6日目の朝で、対照群の陰性率が80％（自然治癒率）、有意水準をα＝0.05、検出力をβ＝0.80とすると、中間解析（被験群20例、対照群20例）で統計学的に有意差を出すには、被験群の陰性率が97.6%以上でなければなりません。20例の97.6%は19.5例ですから、全例が陰性化（100％）していないと有意にはならないと言うことです。
しかし、まだ5日しか経っていないので、仮に対照群の陰性率を50％とすると、上と同じ条件で、被験群の陰性率が76.5%以上（16例以上）でなければなりません。
率直に言って、これはアビガンにとって、かなり厳しい条件と言えるでしょう。さらに悪いことに、対照群にはかなり大きいプラセボ効果があると思われますので、1例2例の陰性化の増加は容易に考えられ、最初の5日間でも対照群の陰性化率は予想を上回っていたのではないかと思います。
と言うことで、余裕で差が出ると思って行った中間解析で、有効性に差が出なかったのは、アビガンへの期待の大きさ、即ち、盲験化しなかったことによるプラセボ効果の増大が原因ではないかと推察されます。
ちなみに、目標の86例（被験群43例、対照群43例）を組入れたとして、対照群の陰性率が80％（自然治癒率）で留まってくれれば、被験群の陰性率が93.25%以上（40例以上）で有意差が出ます。・・・これも結構厳しいかナ！？
デハデハ
